В.Е.Чернилевский

       Сборник МОИП №41. Секция геронтологии. М., 2008 г. с. 105-123.

Проведен сравнительный анализ особенностей старения и у гипобиоза различных видов с целью изучения возможностей применения этого состояния для продления жизни человека. Приводится способ радикального продления жизни человека.

Ключевые слова: гипобиоз, радикальное продление жизни

Подробно см. на https://sites.google.com/site/chernilevsky/      

Среди известных способов продления жизни млекопитающих двукратное увеличение продолжительности жизни (ПЖ) получено при понижении температуры тела у хомяков [35]. При этом большая часть животных погружалась в глубокий сон, не потребляла корм, у них снижались обмен веществ, температура тела и замедлялось старение. В опытах на крысах и мышах различных линий при ограничении питания максимальная ПЖ достоверно увеличивалась в среднем на 16% [28]. При голодании у крыс и мышей, как известно, снижается обмен веществ и температура тела. В этих двух способах снижение обмена и температуры тела могли быть определяющими в продлении жизни животных. Другой особенностью здесь является применение этих способов на хомяках, крысах и мышах, которые обладают лабильным обменом веществ и способны снижать температуру тела. Гомойотермные животные и человек обладают мощными системами регуляции обмена веществ и поддержания температуры тела, причем охлаждение тела вызывает у них повышение обмена. Поэтому есть основания полагать, что значительного продления жизни человека не удастся достигнуть ограничением питания или охлаждением тела, скорее можно ожидать сокращения жизни. Анализ всех способов, которые способствуют продлению жизни: снижение температуры тела, голодание, энтеросорбция, любые способы снижения обмена веществ, антиоксиданты и сон, показывает, что эти воздействия являются элементами (составляющими) одного способа - гипобиоза, причем они являются синергистами, поэтому их совместное применение более эффективно. Гипобиоз - это функциональное состояние сниженной жизнеспособности организма со стабилизированным теплообменным гомеостазом. Первые опыты П.И.Бахметьева (1901 г.) по анабиозу летучих мышей (зимоспящие) вызвал огромный интерес в связи с проблемой долголетия людей [5], однако дальнейшие опыты других исследователей по продлению жизни незимоспящих видов (собаки, обезьяны) не увенчались успехом. Неудачи связаны с недостаточными знаниями о природе старения и гипобиоза организмов, а также с трудностями создания и поддержания гипобиоза у гомойотермных животных и человека.

               ГИПОБИОЗ - ОБЩЕБИОЛОГИЧЕСКИЙ ФЕНОМЕН

Многие факты о механизмах старения получены в лаборатории без учета условий обитания животных в природе. Однако известно, что жизненные циклы многих видов связаны с годовыми биоритмами, которые наблюдаются у животных, живущих дольше года; если ПЖ особей меньше года, то на сезонные изменения реагирует популяция.

Например, зимой во время диапаузы или спячки в состояние гипобиоза впадает большинство беспозвоночных, пресмыкающихся, земноводных, некоторые виды рыб, птиц (козодои), многие виды грызунов, насекомоядных (ежи), рукокрылых, неполнозубых и другие млекопитающие, в том числе и некоторые приматы (лемуры). В тропических странах в условиях жары в состояние гипобиоза впадают многие беспозвоночные, некоторые виды земноводных, пресмыкающихся, рыб и млекопитающих [15].

Гипобиоз - это выработанное в эволюции видов состояние переживания экстремальных условий (холод, жара, голод), возникающих в природе, или связанное с биологией вида (ныряющие животные). Гипобиоз установлен у более 200 видов, относящихся к 7 отрядам млекопитающих. Это так называемые гетеротермные животные, температура тела которых может изменяться в различных условиях обитания. Они делятся на зимоспящих (крупные животные) и незимоспящих (мелкие). В состоянии гипобиоза у незимоспящих наблюдается кратковременное и многократное в течение суток оцепенение или сон различной глубины, а у зимоспящих - сезонная спячка.,

У гомойотермных животных и человека состояние гипобиоза обычно не возникает, хотя описаны случаи впадения в глубокий гипобиоз животных и человека в экстремальных условиях. Установлено , что у этих видов в процессе сна происходят аналогичные, сходные, но менее выраженные изменения различных систем организма, которые происходят у животных при спячке. У человека подобные состояния возникают при некоторых инфекционных и психических заболеваниях, а также в результате применения различных психотехник. В настоящее время с помощью телеметрических датчиков показано, что гипометаболические состояния гораздо шире распространены в природе, чем представлялось до сих пор. Временное снижение окислительного метаболизма со значительным падением двигательной активности наблюдается и у животных, не впадающих в спячку, например у якутской лошади, оленей, лосей, некоторых хищников и других [17].

ЗАМЕДЛЕНИЕ СТАРЕНИЯ В ГИПОБИОЗЕ И САМООБНОВЛЕНИЕ ЖИВОТНЫХ

Существенные различия в скорости старения наблюдаются у незимоспящих мелких грызунов (полевки, мыши и др.) и насекомоядных (землеройки). Для популяций этих видов характерно чередование весенних и осенних поколений. Животные, родившиеся весной, имеют очень высокий уровень обмена, быстро растут, созревают, а после интенсивного размножения умирают со всеми признаками старости в возрасте 4-6 мес [6,14,21,29]. Поколения, родившиеся к осени, переживают зиму в активном состоянии, периодически впадая в оцепенение во время многократных периодов сна в течение суток. Зимой у них замедляется рост тела и большинства органов за счет снижения темпа деления клеток, а инволюция тимуса замедляется, снижается температура тела и обмен веществ, резко замедляется старение, и период юности продлевается почти на год. После выхода из гипобиоза весной у животных возобновляется рост тела и органов ( более, чем в 2 раза, в том числе и тимуса), усиливается функция всех систем и происходит самоактивация организма с признаками омоложения [14,21]. К осени они стареют также быстро, как и весенние. Осенние живут бурозубки до 12 мес, в 3 раза дольше весенних, сохраняя молодость до 10-11 мес [14]. Полевки при благоприятных условиях могут пережить вторую зиму и прожить за счет продления молодости до 3-х лет, то есть в 6-7 раз дольше весенних [6,14]. У осенних бурозубок рост тимуса весной не возобновляется, а в периоды активности зимой обмен и температура несколько выше, чем у грызунов. Видимо, поэтому у них протекает старение более интенсивно.

Эти данные указывают на то, что скорость старения млекопитающих не фиксирована и наследственно имеется принципиальная возможность увеличения видового предела жизни в несколько раз за счет продления периода юности и замедления процесса старения в зрелом возрасте, а не в старости.

Экспериментально установлено, что ПЖ и весенних (короткоживущих) и осенних (долгоживущих) поколений предопределяется в раннем развитии животных: воздействие плюсовых температур дает весной поколение, способное во взрослом состоянии переносить жару, но не холод; после воздействия на новорожденных холода к осени происходит задержка полового созревания (в несколько раз), развития и получается холодостойкое поколение с повышенной жизнеспособностью и ПЖ, расширенным диапазоном терморегуляции и другими неспецифическими признаками адаптации взрослых особей [29]. Это подтверждается повышенной выживаемостью (до 90%) к весне многих осенних видов полевок, пеструшек, лесных и полевых мышей в условиях вивария [21,29]. Таким образом, животные с ПЖ весенних поколений меньшей года имеют две популяционные границы видовой ПЖ: минимальную, достаточную для быстрого полового созревания и обеспечения избыточной численности популяции, и максимальную границу ПЖ, необходимую для экстремальных переживания условий и размножения весной.

Относительно крупные гетеротермные животные (суслики, хомяки, сурки и др.) имеют ПЖ несколько лет и зимой впадают в спячку. В состоянии гипобиоза у этих зимоспящих падает температура тела ( до около 0⁰С), в несколько десятков раз снижается уровень обмена и резко замедляется старение. Летом у них обмен повышается в связи с размножением и старение протекает ускоренно [30]. В течение жизни особи эти процессы сменяются периодически несколько раз ПЖ и животных зависит от длительности спячки. Характерно, что тимус у зимоспящих обладает способностью к ежегодному самовосстановлению после почти полной инволюции. Этот процесс не зависит от температуры: инволюция тимуса начинается за 3 мес до вхождения в спячку, а его регенерация наступает спустя некоторое время после пробуждения [17]. Такое самообновление тимуса и других органов способствует большей ПЖ животных. В южных популяциях часть грызунов не впадает в спячку. Они стареют быстрее и имеют укороченную ПЖ. Показано, что закавказские хомяки, взятые из одной популяции, в лабораторных условиях искусственного гипобиоза жили в 2 раза дольше небольшой группы хомяков, не впадавших в спячку [35].

                   МЕХАНИЗМЫ ЕСТЕСТВЕННОГО ГИПОБИОЗА

Подготовка к спячке животных зимоспящих (медведи, бурундуки, суслики, тушканчики, ежи, сурки и др.) связана с уменьшением светового дня периода и с обилием кормов в конце лета. Это приводит к накоплению в организме бурого жира, в котором преобладают ненасыщенные жирные кислоты (линолевая, линоленовая, олеиновая) [15]. Такой жир у сурков застывает при -18⁰С. Бурый жир у сусликов составляет до 36% массы тела, у краснощекого суслика - до 80%, у прыгунчика - до 70%. Бурый жир вызывает понижение обмена веществ и снижение функции щитовидной железы, что приводит к еще большему накоплению жира и перестройке терморегуляции. В жировой ткани и в печени накапливается токофекол, способствующий впадению животных в спячку. Как показали опыты на ежах, хомяках и сусликах, впадение их в спячку связано с повышением в мозгу серотонина. Уровень его в гипоталамусе возрастал почти в 2 раза. Серотонин, обладая мощным сосудосуживающим действием, резко подавляет деятельность ЦНС, эндокринных и других органов, замедляет теплообразование, что приводит к понижению температуры тела и снижению обмена веществ в 20-40 раз (у сони-полчка - в 73 раза). Исследователи обратили внимание на то, что снижение метаболизма у зимоспящих возникает еще до спячки, а температура тела становится почти такой же, как у окружающей среды. В норах зимоспящих снижается содержание кислорода (О₂), повышается концентрация СО₂ и понижается температура среды. Каждое из этих воздействий способствует впадению животных в спячку. Установлено, что сурки потребляют кислорода в 42 раз меньше, чем в активном состоянии, а выделяют углекислоты в 75 раз меньше [15]. Это приводит к повышению концентрации углекислоты в крови почти в 2 раза. Известно, что при снижении температуры тела увеличивается растворимость СО₂ в крови и тканевой жидкости. Увеличение кислотности крови в сочетании с другими факторами вызывает замедление дыхания и частоты сердцебиений в 10-20 раз. Под влиянием гипоксии и гипотермии происходит полное мышечное расслабление. Установлено, что токоферол в сочетании с гипотермией более эффективно угнетает процессы дыхания и обмена веществ, а также ингибирует процессы перекисного окисления липидов мембран клеток, то есть является защитным фактором. Температура тела многих зимоспящих в спячке обычно выше 0⁰, а у некоторых видов животных опускается ниже нуля, хотя температура мозга всегда выше нуля. Например, у американского длиннохвостого суслика, обитающего на Аляске, спячка длиться 8 месяцев. Замеры его тела с помощью миниатюрного электротеромометра с радиопередатчиком, вживленных в живот, показали, что температура тела была ниже -2⁰С, однако температура мозга и сердца всегда оставалась выше нуля [15].

Зимой суслики, сурки, мышовки и другие находятся в глубоком оцепенении в состоянии непрерывной спячки. У бурундука и обыкновенного хомяка спячка периодически прерывается для потребления запасов пищи. Длительное голодание при отсутствии чувства голода можно объяснить выключением энергоемкой работы желудочно-кишечного тракта и резким снижением функции почек.

Есть основания полагать, что аналогичные изменения происходят и у незимоспящих гетеротермных млекопитающих (полевки, мыши, тушканчики, землеройки, пищухи, некоторые сони и лемуры) [15]. Гипобиоз у них происходит во время кратковременных периодов сна в течение суток, сопровождается оцепенением, снижением обмена веществ и температуры тела. В другое время суток животные активны. Например, бурозубки 40-78 раз в сутки засыпают на 9 минут и просыпаются. У землероек частота дыхания и сердцебиений уменьшается на 25%, замедляется обмен веществ, рост останавливается и даже уменьшаются размеры костной ткани, в том числе и черепа. Осенью эти виды также запасают бурый жир, как и зимоспящие. Замечено, что в периоды активной жизни многие мелкие животные предпочитают газовые среды (в норах) с повышенным содержанием СО₂. Так, для большой песчанки экспериментально установлена благоприятная газовая смесь с 5% СО₂ и 10% О₂. Летом при температуре окружающей среды 20⁰ температура тела незимоспящих уменьшается на 10-12⁰, например у полевок с 42 до 30-32⁰, у более крупных грызунов - с 42 до 33-34⁰. При температуре окружающей среды 14⁰ температура тела у обыкновенной полевки, степной пеструшки, бурозубки и рыжеватого суслика снижается на 20⁰. Известно, что и многие другие виды млекопитающих и птиц в течение суток снижают обмен и температуру тела и погружаются в состояние оцепенения. Некоторые виды птиц, например североамериканские козодои и черные стрижи зимой впадают в спячку, а у ласточек и некоторых видов колибри в ночное время возникает состояние оцепенения, снижение обмена и температуры тела до температуры среды.

В природе широко распространены и другие виды гипобиоза. Многие виды водных и полуводных животных: ныряющие млекопитающие (киты), птицы и рептилии способны периодически переносить гипоксию и повышенную концентрацию углекислоты внутренней среды организма, находясь под водой (некоторые до 4 часов, морские черепахи - до 6 часов). Пульс у большинства этих видов урежается в 4-20 раз.

В условиях пустынь у многих видов животных в ночное время снижается обмен веществ и температура тела. Например, у верблюдов температура тела днем 40⁰, а ночью - 34⁰.

Гипобиоз таких зимоспящих как медведи , барсуки, еноты, енотовидная собака и другие отличается легким оцепенением во время зимнего сна. В этом состоянии у них уменьшается частота дыхания и сердцебиений в 4-5 раз, температура тела снижается на 2-7⁰, а общий уровень метаболизма - на 50-70%. Эти животные являются как бы переходной формой между зимо - и незимоспящими. Среди них медведи имеют характерные отличия: при больших размерах они могут существовать в состоянии сна месяцы за счет запасов жира, поддерживают постоянную высокую температуру тела и основные физиологические процессы, нейроэндокринная регуляция обеспечивает полное мышечное расслабление при сохранении активности остальных тканей и органов, постоянство внутренней среды позволяет им резко уменьшить образование кетонов в крови и моче по время спячки.

Более подробный анализ естественного гипобиоза показывает, что нейроэндокринные эндогенные биоритмы играют важную роль в биологических часах организма, в том числе и в возрастных сезонных изменениях, а внешние факторы играют роль синхронизаторов. Согласно данным Е.Т.Пенжелли [36], сезонный цикл активности у плащеносых сусликов не зависит от температуры среды, светового периода и пищи. Суслики, содержащиеся в течение двух лет при 0⁰ и при постоянной длительности дневного освещения 12 часов, впадали в спячку в октябре и просыпались в мае. В условиях вивария бурундуки и проявляют суслики четкие сезонные изменения газообмена, температуры и веса тела.

Нейрохимическая концепция спячки млекопитающих предполагает последовательность выключения четырех функциональных уровней ЦНС : стволового, таламического, архи - и неокортикального [11]. В результате снижается активность всей эндокринной системы, однако выделение кортизона из надпочечников не уменьшается. У осенних поколений к осени (до спячки и время спячки) наблюдается уменьшение веса тимуса, гипофиза, надпочечников, половых желез и других органов, а весной - быстрое их увеличение и повышение активности. У весенних грызунов (полевая и лесная мышь, полевки и др.) вес тимуса быстро достигает максимальных величин и столь же быстро уменьшается к 4 месяцу жизни.

Многие авторы рассматривают вхождение в спячку как углубление сна [7]. Контроль за этим процессом осуществляется ЦНС. Электрическая активность в ЭЭГ различных областей головного мозга при этом исчезает в следующей последовательности: 1) кора мозга, 2) ретикулярная формация, таламус, 3) лимбическая система (септум, гиппокамп, гипоталамус). Погружение в гипобиоз начинается с понижения температурного порога гипоталамуса (заданное значение температуры для вызова повышения уровня метаболизма), что приводит к снижению температуры тела при охлаждении.

При дальнейшем снижении порога понижается и температура тела. У гомойотермных животных и человека этот порог во время сна снижается на 1-2⁰, при этом температура тела уменьшается именно на эту величину. Охлаждение тела не снижает у них температурный порог, поэтому температура тела не изменяется.

В состоянии гипобиоза подавляются механизмы химического сократительного (в мышцах) термогенеза в связи с угнетением гипоталамических терморегуляторных центров [25]. Происходит перестройка углеводно-липидного обмена. Бурый жир, обладая высокой термогенной активностью, становится источником поддержания всех метаболических процессов.

Организм переключается на утилизацию жирных кислот с экономным выделением энергии и на активацию глюконеогенеза. Как известно, в основе всех видов термогенеза лежат окислительные процессы. Видимо, кортизон участвует в процессах мобилизации жира для получения энергии и метаболической воды, так и для усиления глюконеогенеза, на основе которого происходит периодическое пробуждение животных во время спячки. Клубочковая зона коры надпочечников, регулирующая водно-солевой обмен, сохраняет во время спячки высокую функциональную активность.

Установлено, что ключевым звеном в терморегуляции являются медиаторы симпатической системы - катехоламины [25]. Имеются убедительные доказательства того, что механизм действия норадреналина связан с разобщением окисления и фосфорилирования (уменьшением выработки АТФ) и выделением тепла в состоянии активности животных.

В спячке у сусликов и хомяков до снижения температуры тела выключаются адренергические механизмы и почти прекращается обмен норадреналина в мозгу. Возникает сопряжение процессов окислительного фосфорилирования с большей выработкой АТФ, чем у животных в активном состоянии, и с меньшим выделением тепла. Повышается и активность фермента глутаматсинтетазы, ответственного за обезвреживание аммиака - продукта распада белков. В состоянии гипобиоза ткани, в том числе и нервные клетки головного мозга, уменьшают свою потребность в кислороде, переходя отчасти на анаэробный (бескислородный) путь получения энергии.

Возрастает уровень депонированного серотонина в гипоталамусе и периферических тканях. Известно, что подавляет серотонин и термогенез является регулятором сна у всех млекопитающих. При впадении животных в спячку происходит повышение уровня серотонина в гиппокампе и в заднем отделе мозга. При выходе из спячки содержание серотонина в гипоталамусе, гиппокампе и промежуточном мозге снижается.

Активация гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы начинается еще до пробуждения животных от спячки и продолжается после пробуждения. Этот период характеризуется высокой митотической активностью глиальных клеток и высокой активностью выделения нейрогормонов [11]. В пробуждении значительную роль пускового механизма, по-видимому, играют катехоламины надпочечников.

Есть основания полагать, что аналогичные изменения происходят во время естественного сна у гомойотермных животных, у которых гипобиоз не обнаружен, однако эти изменения имеют не столь явный характер. Продление жизни таких организмов может быть основано на создании у них искусственного гипобиоза.

                             ИСКУССТВЕННЫЙ ГИПОБИОЗ

В настоящее время разработано несколько методов получения искусственного гипобиоза, несколько отличающегося от естественного, но они основаны на том же принципе - перестройке гормонально-медиаторной активности моноаминовых систем организма и поддержании теплообменного гомеостаза на сниженном уровне при весьма умеренном угнетении ЦНС [25].

Оксикапнический метод заключается в создании гипобиоза с помощью гипоксических и гиперкапнических (повышенное содержание СО₂) газовых сред. Механизм действия основан на снижении уровня оксигенации крови (до 50%) и повышении в ней содержания углекислоты, что приводит к уменьшению потребления О_2, стабилизации теплообменного гомеостаза и более экономному потреблению энергии. При этом, у некоторых животных (кроликов, крыс) температура тела снижается до 21-26⁰. В газовой среде с 3-5% СО₂ у кошек и собак температура понижается до 26-29⁰. У животных с недостаточно совершенной терморегуляцией, например крыс, в условиях чисто гипоксической среды достигается блокада и термогенеза гипобиоз. Для других животных, например кроликов, гипобиоз получен в гипокси-гиперкапнической среде. При использовании оксикапнического метода процесс полной стабилизации теплообмена длиться 15-20 часов при поддержании определенной степени гипоксичности среды, хотя степень гипокси-гиперкапничности среды можно уменьшать вплоть до нормы (то есть воздуха).

Моноаминовый метод заключается в замедлении выхода катехоламинов из депонированного состояния с помощью лекарственных средств, снижающих основной обмен: вещества фенотиазинового ряда, радиопротекторы, антипиперитические средства и ганглиоблокаторы.

Эти модели гипобиоза позволяют получить теплообменный гомеостаз у некоторых видов животных без нарушения ЦНС и физиологических функций в течение нескольких суток. Однако в опытах много животных не могут перенести гипобиоза.

Приведенные методы более эффективны при искусственном снижении температуры тела животных. Попытки вызвать гипобиоз у гомойотермных животных снижением температуры тела вызывает у них дрожь (мускулатуры) и резкое повышение метаболизма. В этом отношении более перспективным является комбинированный метод, который заключается в сочетании моноаминового и оксикапнического методов. Применение его дает принципиальную возможность получить состояние сниженной жизнедеятельности без охлаждения животных.

Гипобиоз можно вызвать и другим путем. Так, белые лабораторные мыши впадают в оцепенение при ограничении питания и температуре среды 16⁰. При этом, температура их тела снижается до 16⁰.                                                                                                              

В общем, следует отметить, что у многих видов животных гипобиоз достигается трудно и на ограниченное время с помощью комбинированного воздействия фармакологических средств (резерпин, орнид и др.), газовых сред с повышенным содержанием СО₂, голода и снижения температуры тела.

ВОЗМОЖНОСТИ СОЗДАНИЯ ГИПОБИОЗА У ГОМОЙОТЕРМНЫХ ЖИВОТНЫХ И ЧЕЛОВЕКА

...............................................................................................

Приведенные данные дают основание предложить способ радикального продления жизни человека: с помощью тренировки замедления дыхания на фоне полного мышечного расслабления и дозированного голодания выработать автоматический ритм 2 дыхания в минуту и применять его в положении лежа во время 7-8 час ночного сна для замедления обмена веществ и старения.

.......................................................................................................................................................

Подробно см. на   https://sites.google.com/site/chernilevsky/