Мой сайт Радикальное продление жизни
ОБЩЕБИОЛОГИЧЕСКИЙ ПОДХОД К ИЗУЧЕНИЮ СТАРЕНИЯ
Меню сайта

Форма входа

Календарь
«  Ноябрь 2017  »
ПнВтСрЧтПтСбВс
  12345
6789101112
13141516171819
20212223242526
27282930

Архив записей

Друзья сайта

Статистика

Онлайн всего: 1
Гостей: 1
Пользователей: 0

Приветствую Вас, Гость · RSS 25.11.2017, 08:29

ОБЩЕБИОЛОГИЧЕСКИЙ ПОДХОД К ИЗУЧЕНИЮ СТАРЕНИЯ

                          Чернилевский В. Е.

Московский государственный медико-стоматологический университет

Биологические проблемы старения и увеличения продолжительности жизни. М. Наука. 1988, с.21-32.

"Геронтология и гериатрия”, Альманах, Вып.1. М. :НИИ геронтологии МЗ РФ. 2001. С.21-24.


Подробно см. на https://sites.google.com/site/chernilevsky/      

 

         Рассмотрение старения и самообновления с общебиологических позиций позволяет изучать общие закономерности этих процессов в природе. Эти закономерности сводятся к следующему. Происхождение старения в эволюции связано с появлением эукариотов, полового процесса и жизненных циклов (ЖЦ). Старение универсально для ЖЦ эукариотов; в ЖЦ старение проявляется у половых особей и связано с половым созреванием (ПС). Бесполым поколениям в ЖЦ старение не свойственно.

       Изложенный подход позволяет указать способы радикального продления жизни организмов, воздействуя на причины старения. Способы основаны на задержке развития, бесполого размножения и ПС с помощью: понижения температуры тела, голодания, изменения в среде концентрации О2 и СО2, снижения обмена веществ, удаления гонад и половых продуктов, воздействия на отделы головного мозга, ответственные за ПС.

 Ключевые слова: общебиологический подход, старение, радикальное продление жизни

        К настоящему времени предложены всевозможные идеи и гипотезы старения. Обычно выдвигается постулат и приводятся доказательства связи его с причиной ста­рения. Однако при воздействии на эти причины не удается существенно замедлить старение. Выдвигается новая гипотеза и т.д. Выход состоит в применении научной методологии к выбору самого подхода к изучению природы старения. Ясно, что старение – проявление живого, снижение жизнеспособности. Поэтому старение следует выводить из определения жизнь. Согласно теоретической биологии, общепринятого определения сущности жизни нет, но оно может быть получено переводом философской формулы (Ф.Энгельса, 1878) на биологический язык [5]. Согласно этому определению, жизнь есть способ существования белковых тел, который по существу состоит в их самообновлении и осуществляется через такой обмен, когда они ими же создаются и разрушаются; управлять жизненными процессами (самообновлением и старением) необходимо через обмен веществ. Белковые тела в современном смысле – это  система носителей жизни, состоящая из 4-х уровней организации: молекулярно -генетический, онтогенетический, видовой и биоценотический. Центральным звеном жизни являются организмы, способные к самообновлению. Они объединяют в себе 4 уровня, которые обеспечивают  бессмертие жизни на Земле.

       Задача состоит в изучении причин старения и самообновления в природе или с чем эти причины связаны. Для изучения этих явлений мы применяем общебиологический подход: нахождение наиболее общей закономерности явления путем обобщения и анализа фактов и отсечения избыточной информации; затем, сравнением наличия или отсутствия этой закономерности у разных организмов выясняется различие, причина, старения или нестарения, или с чем она связана; далее анализируются возможности воздействия на причину. Критерием замедления старения является увеличение максимальной продолжительности жизни (МПЖ). Этот подход не требует никаких гипотез, используются данные сравнительной геронтологии, общей биологии и биологии старения организмов всех систематических групп. Для упрощения задачи не учитываются: факторы, влияющие на темп старения; механизмы старения, которые отличаются у разных видов; смертность от внешних причин; заболевания и отклонения в развитии.

Происхождение половых процессов в эволюции  жизненных циклов

    Анализ данных по эволюции жизни показывает, что первые добиологические структуры возникали с малой вероятностью на основе гиперциклов [13] и разрушались. Непрерывность жизни в эволюции возникла на основе систем прокариотов, способных воспроизводить достаточное число себе подобных на основе комплементарности нуклеиновых кислот и изолированные оболочкой, обеспечивающей ПЖ системы до деления. У прокариотов во время роста и созревания преобладает самообновление и до деления старение не проявляется. Половой процесс отсутствуют. Однако у них наблюдается генетическая рекомбинация:  трансформация, трансдукция, конъюгация, которые происходят случайно, неточно и нерегулярно. Считается, что эти процессы позднее стали основой для появления полового процесса, а возникли они у прокариотов как репарации ДНК в условиях повышенного УФ-облучения при отсутствии озонового слоя. При достижении в атмосфере критического уровня концентрации О2, равной 1% от современной (точка Пастера), 2 млрд лет назад появились эукариоты с диплоидным состоянием хромосом, митоз как основа бесполого размножения, на основе которого возник мейоз – основа половых процессов. На основе митоза и мейоза возникли жизненные циклы (ЖЦ) одноклеточных и многоклеточных организмов с чередованием гапло- и диплофаз половых и бесполых поколений (длительность ЖЦ определяется числом поколений); ЖЦ с метаморфозом - совокупность фаз развития от зиготы (у насекомых, лягушек и др.); ЖЦ  с прямым развитием (у большинства позвоночных, пауков и др.) совпадает с онтогенезом.

      Ведущим звеном ЖЦ является половой процесс, который регулярно восстанавливает ЖЦ, т.е. делает ЖЦ устойчивой единицей развития. Он обнаружен почти у всех исследованных эукариотов.

             Связь старения со способом размножения

         Известно, что необходимым условием существования и выживания видов является способность организмов к размножению. В процессе эволюции виды создали множество форм размножения, которые представляют 2 способа: бесполое и половое размножение. В ЖЦ большинства видов беспозвоночных наблюдается чередование бесполых и половых поколений (производящих половые клетки). Причины прекращения индивидуального развития этих поколений существенно различаются и связаны со способом размножения. Бесполые организмы постоянно реорганизуют и обновляют свои структуры, обладают хорошей способностью к регенерации и росту. Прекращение их жизни наступает не вследствие старения, а при активации жизненных процессов и даже омоложении организма, так как после их деления или почкования дочерние особи оказываются всегда моложе родительских. В ЖЦ после серии бесполого размножения обычно появляется половое, как правило последнее, поколение, у которого с наступлением ПС снижается способность к регенерации, росту и обновлению, появляются возрастные изменения, всегда приводящие организм к старости и гибели с трупом. В ЖЦ с метаморфозом или с прямым развитием старение организма наблюдается в половой стадии (имаго у насекомых).

      Бесполое размножение является универсальным в ЖЦ организмов всех видов, в т.ч. и у человека. Оно происходит у разных видов на разных стадиях развития организмов. У высших организмов на стадии деления бластомеров возможно разделение этих бластомеров, из которых развиваются целые организмы, у человека однояйцовые близнецы. После ПС у них происходит старение.

   Связь начала старения с половым созреванием

         Старение одноклеточных в ЖЦ проявляется на уровне клона. После определенного числа агамных делений они дифференцируются на гаметоциты. В период образования половых особей (гамонтов) в среде появляются т.н. ”половые вещества” – пептиды с ММ 11-12 кДа [19], наступает ПС клона и темп деления клеток замедляется. При задержке полового процесса (конъюгации) темп делений продолжает снижаться, происходят изменения в ядерном аппарате, жизнеспособность клеток угнетается, клон стареет и вырождается. При наличии полового процесса прежний ЖЦ заканчивается и начинается новый ЖЦ с другим генотипом. Показано, что у разных видов инфузорий между периодом ПС и ПЖ клона наблюдается линейная зависимость[23].

       Среди колоний наиболее изучены вольвоксовые. Низшие из них Gonium, Pandorina, Eudarina имеют 4,8,16 клеток, которые сначала делятся и образуют бесполые колонии, затем происходит ПС колоний, все клетки становятся гаметами и колониальный организм распадается [3], хотя старения клеток здесь нет. У 32-клеточных  Pleudorina наблюдается дифференцировка на 4 соматических и 28 репродуктивных клеток. Последние образуют сначала бесполые, а затем половые колонии, в которых в результате половой дифференцировки из репродуктивных клеток образуются гаметы, они увеличиваются в размерах за счет соматических клеток, которые теряют жизнеспособность и гибнут, колония распадается. Здесь впервые наблюдается старение соматических клеток. Обычно колонии с 32 и более клетками устойчивы и у них  впервые образуется передне-задняя ось, как у многоклеточных. Репродуктивные клетки находятся в задней части. Предполагается, что у многих вольвоксов репродуктивные клетки обособляются от соматических вследствие наличия т.н. зародышевой плазмы [1] (см. ниже) в задней части колонии [21].  Колонии Volvox carteri   имеют 2000 мелких соматических клеток и 16 крупных репродуктивных. Дифференцировка на эти типы клеток происходит на стадии 16-32 клеток. Установлено, что эти типы клеток синтезируют различные виды полипептидов [18]. В период половой дифференцировки колонии возникают изменения в синтезе этих пептидов, репродуктивные клетки делятся очередной раз и превращаются в 32 гаметы, а соматические клетки дегенерируют, в них снижается число рибосом и клеточное дыхание, появляются липидные тела, происходит сдвиг метаболических путей и колония распадается.  Установлено, что половая дифференцировка у вольвоксов происходит под влиянием гликопротеидов с ММ 25-30 кДа [20].

     Связь старения с ПС закрепилась "раз и навсегда” в эволюции многоклеточных организмов.

Старение организмов с однократным и многократным половым размножением

      Сравнительный анализ биологии многоклеточных организмов показывает, что старение у них наблюдается в ЖЦ у половых поколений после ПС. По скорости старения все виды можно разделить на 2 группы: с однократным и многократным половым размножением.

     Наиболее ярко связь старения с ПС проявляется у организмов с однократным размножением: после ПС и размножения они быстро стареют и умирают. Это наблюдается у многих видов животных почти всех систематических групп и у монокарпических растений.

      Например, гидры (тип кишечнополостные) при определенных условиях могут почковаться без признаков старения [2]. Переход к ПС у некоторых видов гидр происходит при повышении, у других – при понижении температуры среды или при изменении концентрации СО2. После образования гамет гидры быстро стареют и погибают. Показано, что развитие гонад у них контролируется нейросекретом нервных клеток гипостома [8].

      ЖЦ морских гидрозоев (Obelia и др.) заканчивается также половым поколением (медузы), которые после ПС образуют половые продукты и отмирают.

     Быстрая гибель половых особей после ПС характерна для червей (в классах волосатиков, коловраток, размножающихся партеногенетически, нематод род Heterodera, полихет, олигохет). Быстрое старение организмов происходит после ПС в период размножения и находится под контролем нейросекретов ганглия (по данным общей эндокринологии).

       Многие из однолетних форм голожаберных моллюсков и осьминоги (Octopus) после ПС прекращают рост и умирают сразу после откладки яиц. Гибель животных вызывают гонадотропные гормоны головного мозга.

        В ЖЦ колоний мшанок ( род Plumatella тип щупальцевые) и боченочников (тип хордовые) после бесполого размножения образуются половые поколения, которые после выработки гамет отмирают.

     Среди членистоногих быстрая гибель после размножения имеет место у ракообразных (веслоногих, ветвистоусых, разноногих и др.), многоножек, паукообразных (Linphiidae, Licosidae) и насекомых (пчёл, ос, муравьев, бабочек). Известно, что ПС у членистоногих находится под контролем различных нейрогормонов головного ганглия, например ювенильного гормона у насекомых.

     Быстрая гибель с признаками старения наблюдается после нереста у некоторых рыб (лососи, угри, пимефалес, сельдь черноспинка, гольяны и др.) и круглоротых (миноги).

     Среди млекопитающих быстрое старение после однократного размножения известно у сумчатых мышей [15]

 Старение монокарпических растений наступает сразу после цветения и плодоношения [6].

   Старение организмов с многократным половым размножением, как правило, зависит от длительности ПС.

Известно, что эволюционно молодые виды (дафнии, клещи, большинство насекомых) быстро созревают и имеют относительно короткую ПЖ.

      Древние виды щитней, пауков, скорпионов, тараканов, иглокожих, моллюсков и рептилий созревают за несколько лет и имеют большую ПЖ.

     Проведенный нами анализ данных по ПЖ и периоду ПС у 200 видов из 14 отрядов млекопитающих, у некоторых членистоногих и рыб показал, что между этими параметрами имеется линейная зависимость.

     Обработка многочисленных таблиц и кривых смертности людей, лошадей, овец, крыс, мышей, рыб, дрозофил и коловраток указывает на то, что минимум смертности у этих видов наблюдается в возрасте ПС, затем происходит старение.

    У поликарпических растений, по данным [6], цветение и плодоношение оказывает существенное влияние на их старение. При этом, в зависимости от срока начала плодоношения, т.е. периода ПС, изменяется и ПЖ. Вегетативный рост, как правило, исключает наступление цветения, а последнее замедляет вегетативное развитие.

Половая дифференцировка–возможная причина старения

     Таким образом, есть основания полагать, что процесс старения связан с состоянием половой зрелости. Для этого состояния характерно созревание не только половой системы, но и половая дифференцировка всего организма. Период ПС начинается с отделения половых клеток от соматических и дальнейшее развитие сомы происходит независимо от наличия или отсутствия половых клеток. В процессе морфогенеза соматические клетки дифференцируются и гибнут, однако старения организма до ПС не наблюдается. Следовательно старение организма связано с особенностью сомы не стареть до ПС и стареть после ПС. Важно определить первичные факторы, вызывающие эту особенность. В последние годы получили подтверждение идеи Т.Моргана  (1937) об ооплазматической сегрегации - наличии в разных зонах цитоплазмы яйца и зиготы специфических морфогенов или факторов, которые при делении зиготы попадают в разные бластомеры и детерминируют развитие различных типов стволовых клеток (СК). В частности, у всех изученных видов было доказано наличие в цитоплазме яйца и зиготы т.н. зародышевой плазмы (ЗП) – совокупности цитоплазматических факторов (половых детерминант), определяющих обособление и развитие половых клеток [1].  Природа этих факторов изучается. В настоящее время ЗП не рассматривается как наследственное вещество ядра (по А.Вейсману). Имеются данные о времени обособления первичных половых клеток (ППК) от соматических у всех типов многоклеточных.

   Обобщая эти данные, можно сделать следующие выводы:

  У организмов с половым размножением, например у млекопитающих, это обособление, т.е. начало половой дифференцировки организма, происходит в эмбриональном периоде развития [1]. При делении зиготы одно ядро попадает в зону ЗП. Бластомеры с таким ядром являются тотипотентными СК.  ППК образуются на стадии гаструлы при делении этих клеток и содержат ЗП. Показано, что за обособление ППК ответственна только ЗП, а не ядро зиготы. Другие СК лишаются ЗП, однако в них присутствуют факторы, детерминирующие их развитие в определенный тип СК и способность к неограниченной пролиферации. Потомки этих СК вступают на путь соматической дифференцировки и в процессе морфогенеза гибнут (как и при старении), однако организм до ПС не стареет, а самообновляется за счет СК и его жизнеспособность повышается. Снижение самообновления (начало старения) после ПС можно объяснить тем, что СК начинают активно участвовать в репродуктивной функции организма, снижая функции обновления других тканей. Особеннно это выражено у всех организмов с однократным половым размножением.

     В ЖЦ с чередованием поколений у бесполых животных полное обновление (нестарение) осуществляется за счет полипотентных СК. При переходе взрослых бесполых особей в половое (последнее) поколение из части СК, содержащих ЗП, образуются ППК, другие СК активно участвуют в ПС организма и гаметогенезе, а роль их в обновлении других тканей снижается [1,14]. При этом, у губок обнаружены деструктивные процессы в зоне гаметогенеза с разрушением соматических клеток. В определенных условиях у некоторых животных (гидр, олигохет, полихет) возможен обратный переход от полового (стареющего) организма к бесполому [2,14]. При этом состояние ПС подавляется, гаметы лизируются, а СК полностью обновляют организм. В этих условиях можно продлевать жизнь организма неограниченно долго [2,11]. Причина снижения самообновления связана с изменением функции СК после ПС. За последние 30 лет получено много данных о наличии в тканях млекопитающих и человека несколько сот типов СК. За счет СК значительно обновляются многие ткани: эпителиальная система, желудочно-кишечный тракт, печень, почки и др. В настоящее время исследуются механизмы ”пробуждения” СК к пролиферации. Установлено, что клоны СК могут увеличиваться, уменьшаться, исчезать, переходить в резерв и вновь появляться после периода покоя. Таким образом, небольшое число (5-20) самоподдерживающихся СК могут обеспечить обновление всего клона клеток. Интенсивно изучаются молекулярно-генетические механизмы самоподдержания и дифференцировки СК, а также гуморальные факторы регуляции микроокружения и деления СК. Нами изучается роль упаковки клеток в процессах морфогенеза, самообновления и старения. Модельные эксперименты показывают, что деление СК можно активизировать уменьшением плотности упаковки окружающих их клеток. Во многих опытах на беспозвоночных было показано, что с помощью голодания, снижения температуры тела или повышения в среде концентрации СО2 удается снизить обмен веществ, задержать ПС и старение организма [2,11]. При этом происходит редукция тела, рассасывание старых тканей и разблокировка СК. При отмене воздействия организм обновляется за счет СК. Такое воздействие позволяет увеличить ПЖ животных в десятки раз [11]. У зимоспящих млекопитающих в состоянии гипобиоза также происходит редукция всех органов и тканей, в т.ч. скелета, резко снижается обмен веществ и процесс старения независимо от его причин и механизмов. Весной рост органов возобновляется за счет СК с признаками омоложения организма.

Выводы. Происхождение старения в эволюции связано с появлением эукариотов, полового процесса и ЖЦ-ов. Старение универсально для ЖЦ эукариотов. В ЖЦ старение проявляется у половых особей, а бесполые организмы не стареют. Необходимым условием старения организма является состояние половой зрелости. Половая дифференцировка организма начинается с разделения половых и соматических клеток. Разделение соматических и репродуктивных клеток происходит у организмов с числом клеток 32 и более. Репродуктивные клетки, содержащие ЗП, дают начало половым клеткам. СК получают от зиготы факторы, детерминирующие их развитие в определенный тип СК. Другие соматические клетки вступают на путь дифференцировки и затем гибнут в процессе морфогенеза и старения. СК обеспечивают полное самообновление организма до ПС, необходимого для созревания половых клеток. Старение начинается с момента ПС. Снижение самообновления связано с переключением СК на репродуктивную функцию организма. Далее вступают в действие механизмы старения, различные у разных систематических групп (млекопитающие, насекомые, растения и т.д.). Жизнеспособность организма до окончания жизни определяется согласованной работой органов и систем и способностью их сохранятся за счет самообновления.

               Половая дифференцировка мозга

     Последние данные нейороэндокринологии указывают на ведущую роль ЦНС в половой дифференцировке организма млекопитающих [9]. В критическом периоде раннего развития у них предопределяется половая дифференцировка различных областей мозга, главным образом гипоталамо-лимбических структур, эндокринной и некоторых биохимических систем таким образом, что после ПС они функционируют по женскому или по мужскому типу и в комплексе определяют состояние половозрелости. Половая дифференцировка затрагивает и другие органы, которые, по классическим представлениям, не связаны с половой функцией. Например, половые различия метаболизма стероидных гормонов крыс мало связаны с уровнем половых гормонов зрелой особи и с генетических полом. Известны и другие критические периоды наибольшей чувствительности эмбриона к воздействию материнского организма. Проведенный нами анализ показал, что в этих периодах определяются и закрепляются пути дифференцировки, которые проявляются у взрослых особей и могут оказывать существенное влияние на ПС и темп старения. К началу ПС резко повышается активность многих биохимических систем и эндокринных органов, происходит созревание основных структур мозга и образуется устойчивая связь этих структур с эндокринной системой. После ПС функции большинства органов и систем нарушаются. Так как возрастные изменения имеют типичный для всех особей вида характер, можно заключить, что они вызваны нарушением органов центральной регуляции, ответственных за контроль  многих функций. Есть основания полагать, что такими органами являются гипоталамо- лимбические структуры, функции которых существенно ослабевают с возрастом. Механизм этих нарушений и их связь с процессом старения изучены недостаточно.

     Можно предложить рабочую гипотезу о механизме старения как следствии изменения биоритмов после ПС. Имеется много данных о том, что формирование и согласование биоритмов практически всех показателей жизнедеятельности млекопитающих находятся под контролем главного водителя ритма, расположенного в супрахиазматических ядрах (СХЯ) гипоталамуса, и других ядрах, ответственных за ПС организма [4]. При этом циркадные ритмы многих физиологических процессов, концентрации гормонов в крови и нейромедиаторов в мозгу достигают оптимума и синхронности в возрасте ПС. Есть основания полагать, что усиление функций различных органов а начале ПС млекопитающих возникает вследствие  явления резонанса при совпадении частот импульсов СХЯ с частотой осцилляторов органов. Например, такой резонанс, вследствие которого возрастает выброс люлиберина и ЛГ, установлен у крыс и людей между СХЯ и аркуатным ядрами гипоталамуса [22]. Показано, что сам главный водитель ритма у мышей и хомяков изменяется с возрастом, начиная с ПС. Амплитуда большинства биоритмов у млекопитающих снижается после ПС и изменяются фазовые отношения между ритмами. Десинхронизация биоритмов постепенно охватывает весь организм и может играть важную роль в возрастной патологии. У старых крыс и людей установлены нарушения ритмов уровня гормонов в крови и активности ферментов в печени, эстрального цикла и цикла ритма сна, связанные с расстройством функции СХЯ вследствие изменения обмена моноаминов в ЦНС. Возрастное распределение десинхронизации биоритмов  асимметрично и отклоняется в сторону пожилого возраста. Известно, что и большинство других биологических процессов являются асимметричными и неравновесными. Это проявляется в неравномерных вариациях параметров этих процессов относительно нормы в течение суток  и года. Как показывают простые расчеты, с возрастом в распределении этих процессов должен происходить самопроизвольный сдвиг и, следовательно, разнонаправленная десинхронизация биоритмов.

      Сезонные ритмы изменения скорости старения

    Многие факты о механизмах старения получены в лаборатории без учета условий обитания животных. Однако известно, что жизненные циклы многих видов в природе связаны с годовыми биоритмами, которые наблюдаются у животных, живущих дольше года; если ПЖ меньше года, то на сезонные изменения реагируют популяции [4].

Так, у шмелей, некоторых видов пчел, бабочек, комаров и других насекомых с ПЖ меньше года самцы осенью умирают, а самки перезимовывают, при этом стареют они медленнее и живут намного дольше самок летних генераций.

     Большинство беспозвоночных, пресмыкающихся, земноводных, некоторые виды рыб, птиц (козодои), многие виды грызунов, насекомоядных, рукокрылых, неполнозубых, медведи, лемуры (низшие приматы) впадают в состояние гипобиоза во время оцепенения или спячки зимой или во время летней засухи [7]. В этом состоянии происходит перестройка многих физиологических процессов, подавляется функция гонад и замедляется старение.

                    Способы продления жизни

     Изложенный подход позволяет указать способы существенного продления жизни организмов, воздействуя на причины старения. Во многих опытах на беспозвоночных эти способы позволили в десятки раз увеличить ПЖ одноклеточных, гидр, планарий, олигохет, полихет, насекомых и др. [2,11].

    Способы продления жизни этих организмов основаны на понижении обмена веществ с помощью изменения температуры тела, концентрации СО2  и О2  в среде, голодания, удаления гонад и половых продуктов, воздействия на отделы головного мозга, ответственные за ПС.

    Пути продления жизни видов, имеющих в жизненном цикле бесполые, а затем половое поколение, заключается в задержке полового размножения и ПС, а при появлении полового поколения – переводе его в бесполое состояние. К этой группе можно отнести и организмы с однократным половым размножением.

Пути продления жизни организмов с многократным половым размножением

1. Изменение половой дифференцировки мозга

2. Особенности старения поколений зимоспящих и незимоспящих видов

3. Методы искусственного гипобиоза

Подробно см. на https://sites.google.com/site/chernilevsky/      

 

.

Copyright MyCorp © 2017
Бесплатный конструктор сайтов - uCoz