Представлено современное состояние проблемы, из которого следует, что существующие подходы являются недостаточными для её решения.

Предлагаются новые подходы, которые изложены в серии работ автора.

Ключевые слова:  радикальное продление жизни,  гипотезы старения 

Продление жизни - проблема всех времен и народов. В эволюции эта проблема появляется именно у человека. Осознавая бессмертие живой природы за счет размножения смертных организмов и обладая инстинктом самосохранения и выживания, человек всегда пытался разрешить это противоречие жизни и смерти.

     Проблема радикального продления жизни (РПЖ) имеет значение только для человека как вида и существовала всегда. К средствам сохранения молодости, здоровья и достижения сверхдолголетия человечество во все эпохи проявляло повышенный интерес. Поиски этих средств предпринимались в древнем Китае, Индии, Греции, Египте, у великих цивилизаций Центральной и Южной Америки. Следы этих поисков теряются в глубине веков и восходят к древнейшей истории. В истории человечества были отчаянные попытки преодолеть видовой барьер созданием эликсиров жизни, омоложения и бессмертия, известен многовековой опыт  применения разных практик и психотехник, школ долголетия, омоложения и бессмертия. Попытки достижения омоложения и бессмертия мы находим в рукописях средневековых алхимиков. Но ни эликсиры жизни, ни философский камень не позволили выдающимся алхимикам самим прожить дольше 100 лет. Сверхдолгая жизнь людей, упоминаемая в древних книгах, видимо преувеличена, так как археологические данные свидетельствуют о том, что древние люди жили не дольше современного человека. Видовой предел продолжительности жизни (ПЖ) не был преодолен. Достоверно научно доказано, что отдельные люди в последние столетия доживали до 130 лет.

    Имеется много гипотез старения, накоплен огромный экспериментальный материал по биологии старения и продления жизни. Однако успехи по РПЖ человека остаются весьма скромными.

     В конце 19 века, в связи с работами А.Вейсмана (Почетный член МОИП), в биологии возникает наука о природе старения. В исследованиях омоложения и старения участвовали  выдающиеся биологи того времени. Было выполнено много экспериментальных исследований по продлению жизни на беспозвоночных  животных. По результатам этих опытов  получены важные теоретические выводы о природе старения.

 Далее начинаются систематические исследования по продлению жизни млекопитающих и человека. За 100 лет накоплен огромный материал по биологии старения, однако решению основной задачи геронтологии - продлению жизни посвящено менее 1% работ, в которых получены данные о влиянии различных факторов на ПЖ человека и животных. Наибольший вклад в увеличение средней ПЖ (СПЖ) населения некоторых стран оказали социальные факторы, экологические условия и достижения медицины, что не связано с замедлением старения, так как при этом наблюдается предел роста ПЖ , который почти достигнут в ряде развитых стран. Некоторые ученые считают, что при огромных затратах излечение основных заболеваний пожилых прибавит примерно 10 лет жизни. То есть мы приближаемся к концу медицинского прогресса в продлении жизни и на первое место выходит проблема разработки средств и способов радикального воздействия на сам процесс старения.

 Многие известные средства увеличивают СПЖ  животных и человека. При этом максимальная ПЖ (МПЖ) не увеличивается. Это говорит о том, что эти средства направлены на коррекцию возрастных изменений, то есть на следствия старения. Во многих опытах по продлению жизни использовались различные линии короткоживущих лабораторных животных с известными, наследственно закрепленными, заболеваниями. Если средство эффективно при этих заболеваниях, то СПЖ  животных увеличивается, не затрагивая процесс старения. Таких опытов большинство. Подобные ошибки приводят  к противоречивым результатам у разных авторов. Некоторые воздействия вызывают признаки омоложения человека и животных, при этом  МПЖ  не увеличивается или даже уменьшается. Преувеличенные прогнозы иногда связаны с перенесением результатов по продлению жизни животных на человека.

    Экспертный анализ современного состояния и перспектив развития геронтологических исследований, представленный ведущими геронтологами мира, показал, что большинство экспертов считает возможности увеличения МПЖ человека нереальной задачей. Этот прогноз основан на фактах о том, что нет доказательств увеличения МПЖ лабораторных животных, а также увеличения потенциала ПЖ человека с древнейших времен.

   В Вестнике Геронтологического общества РАН, 2008, №9-10 проводилась дискуссия на тему: почему наука не провозглашает радикальное продление жизни своей целью?  Ответы неутешительны.

 Николай Янковский, член-корреспондент РАН, директор Института общей генетики: "Эта задача может быть достигнута только за счет направленной селекции” (в некоторых странах такая практика осуществляется на человеке).

    Константин Анохин, член-корреспондент РАН, руководитель отдела системогенеза и лаборатории нейробиологии памяти Института нормальной физиологии РАМН: "Это отдельная научная проблема, которая требует особого решения, наука пока не видит этого решения, не видит даже подходов.  Общество, должно знать о реальных достижениях науки в этом направлении, о том, что очень многие вещи за последние годы стали теоретически возможными”.

      Михаил Батин, руководитель Фонда «Наука против старения» и общественной организации «За увеличение продолжительности жизни»: «Это должна быть не просто биотехнологическая программа, а обширная комплексная программа фундаментальных исследований в разных областях науки, которая ставит целью РПЖ. Создание такой программы, с моей точки зрения, сейчас - первостепенная задача, и Фонд этим уже занимается. К созданию этой программы мы привлекаем ученых, работающих в самых разных областях в России, и за рубежом. Ну а выполнять ее должен большой междисциплинарный научный центр, в котором бы работали биологи, генетики, химики, физиологи, психологи, специалисты по когнитивным исследованиям, и финансировать его работу должно государство».

     В Фонде "Наука против старения” участвуют многие известные отечественные и зарубежные геронтологи, предлагают проекты продления жизни и проводится широкое обсуждение.  Подводя итоги этому обсуждению, М.А.Батин  заключает: "Существующие представления и подходы не привели к значительному продлению максимальной продолжительности жизни  (МПЖ) человека. Существующие подходы являются недостаточными для увеличения МПЖ человека и здорового долголетия. Появление новых знаний привело к осознанию необходимости выработки других геронтологических подходов. Мы считаем, что в научном сообществе созрела необходимость создания комплексной междисциплинарной программы по борьбе со старением. Должны быть определены методология разработки, структура программы, принципы взаимодействия участников. Требуется провести критический анализ существующих подходов, идей, предложений”. 

М.А.Батин приводит эти основные современные подходы, предложенные учеными.

 1. ПРИОРИТЕТНЫЙ ПОДХОД

         Поиск маркеров качества здоровья.
Изучение потенциальных различий старения пролиферирующих и постмитотических клеток.
Концентрация внимания исследователей на клеточном ответе на стресс.
Изучение роли иммунной системы в старении.
Использование стволовых клеток.

2. ИНЖЕНЕРНЫЙ ПОДХОД

Подход заключается в том, что, даже не зная фундаментальных причин старения, можно, как считают его разработчики, резко замедлить или даже сделать старение пренебрежимым, осуществляя своевременную «починку» повреждений, накапливающихся в организме.

Примером такого подхода является программа Обри ди Грея SENS (Strategies for Engineered Negligible Senescence – стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными методами), которая выделяет 7 типов повреждений и борьбы с ними (de Grey et al., 2002):

Восполнение потери клеток. Можно бороться с потерей клеток тремя основными способами. Один из них – «естественное» стимулирование деления клеток. Это подобно тому, как физические упражнения ведут к росту мышечной массы. Другой способ – искусственное введение (например, с помощью инъекций) факторов роста, которые стимулируют деление клеток. Кроме того, возможно внедрение в организм клеток, модифицированных таким образом, чтобы они эффективно делились и восстанавливали потерю клеток.

Исправление хромосомных аберраций. Целесообразно предотвратить хромосомные мутации вместо того, чтобы исправлять их. Способ, который предлагает Обри ди Грей – предотвращение удлинения теломер во всем организме, что остановит канцерогенез, однако приведет к необходимости периодической замены всех стволовых клеток.

Исключение мутаций в митохондриях. Вместо того чтобы исправлять мутации в митохондриях, можно исключить их. Ученые могут сделать копии 13 генов, кодирующихся ДНК митохондрии, и внедрить эти копии в хромосомы ядра.

Избавление от накопления ненужных клеток – жировых, стареющих и некоторых типов иммунных клеток. Можно разработать и ввести препарат, который заставит ненужные клетки «покончить жизнь самоубийством», но не затронет другие клетки. Можно стимулировать адресный иммунный ответ для уничтожения ненужных клеток.

Разрушение внеклеточных перекрестных сшивок. Создание химических веществ, разрушающих перекрестные связи между белками, но не затрагивающих другие химические структуры организма.

Очищение от внеклеточного мусора. Одно из решений — это вакцинация, стимулирующая иммунную систему на поглощение шлаков. Другой подход состоит в использовании небольших молекул для разрушения бляшек-скоплений молекулярного мусора.

Очищение от внутриклеточного мусора. Нужно позволить клеткам расщеплять внутриклеточный мусор на месте, чтобы он не накапливался. Этого можно добиться за счет привнесения в клетки генов дополнительных ферментов, способных разрушать шлаки, например, позаимствовав их у определенных бактерий.

Ди Грей уверен, что эти меры позволят продлить жизни человека до 1000 лет.

       3. ПРОБЛЕМНО–ОРИЕНТИРОВАННЫЙ ПОДХОД

      Подход заключается в фокусировке научных исследований на основных проблемах и вопросах биологии старения. Важность данного подхода заключается также в консолидации научного сообщества вокруг дискуссии по ключевым вопросам, в выработке общего понятийного аппарата, в формировании имморталистического мировоззрения (система взглядов, основанная на стремлении максимально отдалить физическую смерть, опираясь на достижения точных, естественных и технических наук).

    Приведем примеры таких вопросов с вариантами полученных ответов:

        1.  Что такое старение?

• Увеличение вероятности смерти по биологическим причинам.

• Реализация программы самоуничтожения.

• Нарушение гомеостаза на различных уровнях организации живой системы в результате возрастзависимого снижения функциональности систем поддержания постоянства внутренней среды.

     2. Почему организмы подвергаются прогрессирующему и необратимому уменьшению физиологических функций в последней части своей жизни?

1. Существует программа старения.

2. Катастрофическое накопление случайных повреждений.

3. Антагонистическая плейотропия (квазипрограмма старения).

4. 1, 2, или 3 в зависимости от вида живого существа.

     3. Каковы механизмы различий ожидаемой ПЖ или скорости старения внутри одного вида и между видами? В результате различий:

• Существующих на разных уровнях регуляции старения (метаболизм, стрессоустойчивость, регенерация тканей и гибель клеток, нейрогуморальная регуляция).

• Возникающих на каждом новом более высоком уровне организации живой системы в ходе эволюции.

• Скорости вступления в репродуктивный возраст.

• Программ антистарения.

• Программ старения.

     4.  Почему экспериментальные воздействия, такие как ограничение калорийности питания, замедляют начало многих возрастных физиологических и патологических изменений и увеличивают среднюю и МПЖ животных?

• Гормезис (стимулирующее действие умеренного стресса).

• Замедление метаболизма.

• Замедление развития и скорости вступления в репродуктивный период («диапауза»).

• Снижение токсичных факторов.

     5. Увеличивают ли возрастные изменения в организме подверженность болезням, или заболевания развиваются независимо и лишь затем усугубляют проявления старения?

• Да, увеличивают. Нет повода для сомнений.

• Старения самого по себе нет, а есть совокупность патологий.

• Старение есть у всех, а конкретные возрастзависимые заболевания проявляются лишь у части популяции. Поэтому между ними нельзя ставить знак равенства.    
  

• 6. На каком эволюционном этапе возникло старение или оно сопровождало явление жизни с момента ее появления?

  • Вместе с возникновением жизни (начиная с прогеноты).

  • С одноклеточных эукариот.

  • С унитарных многоклеточных.

  • Старение возникает и пропадает в зависимости от вида живого существа.

     7. Являются ли процессы старения организма следствием старения на клеточном уровне?

• Да, и только.

• Да и не только. Есть тканевой и системный уровни старения.

• Нет. Все определяет системный уровень.

     8. Какова доля генетической обусловленности процессов старения?

• Старение полностью генетически обусловлено.

• Старение обусловлено влиянием факторов внешней среды и стохастическими причинами и в меньшей степени генотипом.

• Среда и генотип в равной степени определяют старение.

• Старение обусловлено переходом преимущественной регуляции и контроля онтогенеза с генетического на системный уровень после вступления в репродуктивный период.

9. В чем причина существования видов с «пренебрежимым» старением?

• Отсутствие у них программы старения.

• Максимизация механизмов стрессоустойчивости при отсутствии давления естественного отбора в пользу ранней плодовитости.

• Такие животные не существуют. Существование у них принципиально иных программ антистарения.

    10. Как репродукция и ПЖ взаимосвязаны друг с другом?

• Существует обратная взаимосвязь ПЖ и репродукции (теории антагонистической плейотропии и одноразовой сомы).

• Когда как. Иногда они взаимосвязаны, иногда – нет. 

• Половые гормоны – один из основных регуляторов программированной клеточной смерти.

Возможны иные ответы. Мы считаем, что данный круг вопросов необходимо детализировать до степени проверяемости в эксперименте. Это дало бы нам возможность сформировать «повестку дня»  нерешенных проблем биологии старения.

 4. КОНЦЕПЦИЯ ВЫЯВЛЕНИЯ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ

Частью проблемо-ориентированного подхода может служить концепция выявления общих закономерностей (предложенная А. Рязановым), основанная на сборе доказанных, верифицированных фактов биологии старения.

Приведём пример такого списка для обсуждения и дополнения:

• Организмы и соматические клетки накапливают повреждения и стареют, а функциональные зародышевые клетки не стареют.

• Вероятность смерти увеличивается с возрастом по закону Гомперца. Кроме долгожителей.

• Для каждого вида существует характерная скорость старения. Вероятность смерти человека удваивается каждые 8 лет. Долгожители – исключение.

• Существуют организмы, которые практически не стареют. У таких организмов вероятность смерти с возрастом не увеличивается.

• Давление естественного отбора уменьшается с возрастом.

• Накопление повреждений в белках с возрастом происходит экспоненциально по одному и тому же закону у всех организмов.

• У различных молодых организмов и в разных органах степень повреждения в белках находится на одинаковом уровне.

• Не существует убедительных данных, показывающих, что употребление антиоксидантов может влиять на скорость старения.

• Не найдено веществ, способных существенно замедлить скорость старения или продлить жизнь млекопитающих.

• Существует корреляция между размером организма и ПЖ. Как правило, чем крупнее, тем дольше живут.

• Внутри вида – обратная зависимость: чем меньше, тем дольше живут.

• Показано, что накопление мутаций в митохондриях сокращает ПЖ, но не влияет на уровень окислительного стресса у мышей.

• Существуют примеры, когда существенное увеличение уровня окислительного стресса у млекопитающих не сокращает ПЖ.

• У мышей не найдены гены, включение или выключение которых увеличивает МПЖ до значения, превышающего МПЖ диких мышей.

• Единственным универсальным способом продления МПЖ является ограничение потребления калорий.

  • Вредные воздействия и яды в малых дозах иногда увеличивают ПЖ.

  • Существует корреляция между массой тела, скоростью метаболизма, скоростью возобновления белков, концентрацией митохондрий и рибосом. Количество циклов возобновления белков на протяжении жизни одинаково для разных организмов.

  • У большинства организмов с возрастом накапливается липофусцин в клетках и тканях.

  • Синдром Вернера во многом напоминает старение. Не существует объяснения этого явления.

  • Удаление теломеразы не влияет на ПЖ мышей.

  • Рак чаще всего сопровождается хромосомными нарушениями.

  • С возрастом увеличивается вероятность заболеть раком, болезнью Альцгеймера, диабетом и множеством других заболеваний

  • С возрастом, как правило, падает скорость метаболизма и скорость возобновления белков

  • Нематодам можно продлить жизнь в несколько раз за счет мутаций.

  • Старение напрямую не связано с ограниченным количеством клеточных делений.

  • С возрастом уменьшается устойчивость клеток к стрессу, и увеличивается вероятность апоптоза.

  • Мутации, увеличивающие клеточную устойчивость к стрессу и апоптозу, в ряде случаев приводят к увеличению ПЖ у мышей.

  • Регенеративный потенциал стволовых клеток падает с возрастом.

  • Самки, как правило, живут дольше самцов.

        5. ОТМЕНА ПРОГРАММЫ СТАРЕНИЯ

       Ряд исследователей предполагают существование программы старения. Необходимо определить эту программу и разработать вмешательства для ее отмены. Тогда отпадает необходимость затрат на поиск и устранение каждого из следствий старения в рамках «инженерного» и «приоритетного» подходов. К примеру, Оловников (Olovnikov, 2007) предполагает, что такая «программа старения» определяется «биологическими часами», работу которых регулируют эпифиз и гипоталамус.  Однако есть вероятность того, что специализированной программы старения не существует, а имеет место устойчивая «квазипрограмма» (Blagosklonny, 2008) или так называемая «антагонистическая плейотропия» (Williams, 1957), когда ключевые гены, контролирующие метаболизм, рост и развитие организма, имеют побочные отдаленные эффекты, обусловливающие старение.

        6. СОЗДАНИЕ ЕДИНОЙ СИНТЕТИЧЕСКОЙ ТЕОРИИ

Создание единой синтетической теории старения в эволюционно- сравнительном аспекте. Единая теория старения должна учитывать множество факторов, важнейшими из которых являются эволюция и сравнительная биология. Формой изложения такой теории может стать, например, набор схем и таблиц, описывающих процессы старения на различных уровнях организации живой материи, для разных типов тканей (пролиферирующих, постмитотических), для разных видов животных с учётом эволюционного аспекта.

          7. МЕТОД ПЕРЕБОРА

Существует предложение провести скриниг 100 000 химических веществ на мышах на предмет их геропротектных свойств (Метод перебора). Авторы этой идеи исходят из того, что простой перебор быстрее приведёт к положительному результату, чем действия, основанные на аналитической работе из-за недостаточного количества знаний и понимания метаболизма человека.

         8. ТОТАЛЬНЫЙ ПОДХОД

При создании комплексной междисциплинарной программы «Наука против старения» Фонд «Наука за продление жизни» исходил из того, что, скорее всего, между всеми перечисленными подходами нет противоречия, и необходимо все их принимать во внимание и подходить к проблеме с разных сторон. Мы также предлагаем рассматривать победу над старением не только как исследовательскую, а прежде всего как технологическую задачу.

Итак, программа «Наука